Bedeutung der Antibiotikaresistenz in der Klinik

Aktuell sind in den Kliniken insbesondere drei Besorgnis erregende Entwicklungen zu beobachten:

1.	eine rapide Zunahme der MRSA-Häufigkeit Abb. 2: Entwicklung der Methicillin-Resistenz in deutschen Krankenhäusern (nach Daten der Paul-Ehrlich-Gesellschaft)

Innerhalb des 10 Jahreszeitraums von 1990 bis 2001 stieg die Rate der MRSA in deutschen Kliniken laut der Erhebungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft von 2 % auf mehr als 20 % um mehr als das Zehnfache an (Abbildung 2). Dies führt zu einem zunehmenden Gebrauch von Vancomycin, Linezolid und Streptograminen.

2.

Eine steigende Anzahl von gramnegativen Bakterien mit breiter Betalaktamase-Resistenz Abb. 3: Entwicklung der Resistenz gegen Betalaktame (Amoxicillin-Clavulansäure, Ceftazidim, Piperacillin-Tazobactam) und Fluorchinolone (Ciprofloxacin) bei Enterobacter cloacae (nach Angaben der Paul-Ehrlich-Gesellschaft) Abb. 4: Entwicklung der Resistenz gegen Fluorchinolone (Ciprofloxacin), und Betalaktame (Ampicillin, Amoxicillin-Clavulansäure) bei Escherichia coli (nach Daten der Paul-Ehrlich-Gesellschaft).

Bei gramnegativen Keimen ist in den letzten 15 Jahren eine generelle Zunahme gegen alle Antibiotika nachzuweisen. Insbesondere sind hier zu nennen die Fluorchinolon-Resistenz bei Escherichia coli als Folge des Gebrauchs insbesondere bei niedergelassenen Ärzten und eine generelle Zunahme der Betalaktam-Antibiotika-Resistenz. Bei Klebsiella spp. und in geringerer Zahl auch bei anderen Enterobakteriaceae finden sich zunehmend Betalaktamasen mit erweitertem Wirkspektrum. Bei diesem auch als ESBL bezeichneten Resistenzmuster sind alle Betalaktam-Antibiotika mit Ausnahme der Carbapeneme nicht mehr wirksam.

3.	Eine Zunahme der Resistenz bei Pseudomonaden Abb. 5: Resistenz-Entwicklung von Carbapenemen (Meropenem), Fluorchinolonen (Ciprofloxacin) und Betalaktamen (Ceftazidim, Piperacillin-Tazobactam) bei Pseudomonas aeruginosa.

Pseudomonaden und verwandte Bakterien stellen ein besonderes Problem bei der Bildung von Antibiotikaresistenzen dar. In den letzten Jahren wird ein deutlicher Anstieg gegen alle bisher wirksamen Antibiotika mit Ausnahme von Meropenem sichtbar.

Die Gründe für diese Resistenzentwicklung sind vielfältig. Die lange geübte, legale und illegale Nutzung von Antibiotika in der Tierernährung scheinen für manche Antibiotika (u.a. Vancomycin) ein Hauptgrund für die Zunahme der Resistenzen zu sein. Auch der unkritische Einsatz von Antibiotika insbesondere in Entwicklungsländern (Verkauf ohne Rezepte) scheint zur erhöhten Antibiotikaresistenz in diesen Ländern beizutragen. Auch in den industrialisierten Ländern und hier allen voran in den USA werden Antibiotika und insbesondere Breitspektrum-Antibiotika häufig allzu unkritisch und in falscher Indikation, Dosierung und/oder Therapiedauer eingesetzt. Daraus resultiert u.a. der starke Anstieg des Anteils Vancomycin-resistenter Enterokokken in den USA (Abbildung 6).

Abb. 6: Entwicklung des Anteils (%) der Vancomycin-resistenten Enterokokken in den USA und in Europa

Die Weltgesundheitsorganisation fordert zur Eindämmung von Antibiotikaresistenzen den möglichst gezielten Einsatz von Antibiotika mit einem möglichst engen Wirkspektrum. Dies setzt Kenntnisse der lokalen Antibiotikaresistenz-Situation voraus. Antibiotische Resistenzbestimmungen stellen allerdings einen Kostenfaktor dar, der zunehmend eingespart wird. Dadurch kommen vermehrt Antibiotika mit breitem Spektrum zum Einsatz, die wiederum die Resistenzbildung fördern können. So führt der zunehmende Kostendruck in unserem Gesundheitssystem zunehmend zur Entwicklung höherer Resistenzraten durch den ungezielten Einsatz von Antibiotika. Nur der gezielte Einsatz von Antibiotika mit engem Spektrum ggf. nach Deeskalierung der antibiotischen TherapieEine Behandlung. kann die weitere Zunahme von Resistenzen verzögern. Ganz gestoppt kann diese Entwicklung der Resistenzbildung nicht. Allerdings lassen sich durch den gezielteren Einsatz von Antibiotika diese Entwicklungen verlangsamen und in gewissem Maße steuern. Daneben zeigen Beispiele in Kliniken, dass durch den gezielten Einsatz von Antibiotika und ein entsprechendes infektiologisches Management die Kosten für Antibiotika und auch für Aufenthaltstage der Patienten drastisch gesenkt werden können.

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Antibiotika zählen zu den wichtigsten und effektivsten Medikamenten die wir besitzen. Erst durch sie wurden moderne medizinische Maßnahmen (Intensivmedizin, Transplantationsmedizin) überhaupt möglich. Insbesondere haben seit der breiten Einführung des Penicillins in den fünfziger Jahren des 20. Jahrhunderts viele Infektionskrankheiten ihren Schrecken verloren. So wurde von verschiedenen Experten (u.a. auch der WHO) Mitte der sechziger Jahre schon verkündet, das Problem der Infektionskrankheiten auf unserer Erde sei gelöst. Die schon frühzeitig einsetzenden und erkennbaren Resistenzentwicklungen wurden zum damaligen Zeitpunkt noch nicht ernst genommen.

Dabei zeigte sich, dass sich meist 5 bis 10 Jahre nach einer breiten klinischen Einführung eines Antibiotikums klinisch relevante Resistenzen gegen das Antibiotikum entwickelten (Abb. 1).

Abb. 1: Klinische Einführung wichtiger Antibiotikaklassen und Auftreten klinisch relevanter Antibiotikaresistenzen gegen die jeweilige Antibiotikaklasse

In diesem Zusammenhang wird oft auch von so genannten „antibiotischen Krisen“ gesprochen. Darunter versteht man eine dramatische Zunahme von Resistenzen, sodass der therapeutische Einsatz deutlich gefährdet war. Eine erste solche Krise entwickelte sich seit Ende der sechziger Jahre als sich zunehmend grampositive Keime (Staphylokokken) gegen Penicillin resistent zeigten. Dies führte schlussendlich zur Entwicklung und Einführung der Isoxazolylpenicilline, die Penicillinase-resistent sind und diesen Resistenzmechanismus insbesondere der Staphylokokken überwinden konnten. Durch den großflächigen Einsatz dieser auch als „Staphylokokken-Penicilline“ bezeichneten Gruppe bildeten sich ebenfalls Resistenzen, die so genannten Methicillin-resistenten Staphylokokken (MRSA). Die MRSA bilden heute eines der größten mikrobiologischen Probleme in der Klinik überhaupt.

Der massive und teilweise auch insbesondere in den USA unkritische Einsatz des viele Jahre einzig gegen MRSA wirksamen Antibiotikums Vancomycin führte schlussendlich zum Entstehen von Vancomycin-resistenten Enterokokken (sog. VRE) und von Vancomycin-intermediär wirksamen Staphylokokken (sog. VISA, GISA). Diese Stämme treten bisher überwiegend vereinzelt auf, meist nach unsachgemäßer Langzeittherapie mit Vancomycin, wie z.B. bei Dialysepatienten. Es deutet sich hiermit allerdings schon eine weitere „Krise“ der antibiotischen TherapieEine Behandlung. an. Entsprechende Entwicklungen lassen sich u.a. auch für Aminopenicilline, für Cephalosporine (u.a. extended-spectrum Betalaktamasen, ESBL) und selbst für Carbapeneme (bei Pseudomonas aeruginosa) nachweisen. Eine Auflistung der bisher beobachteten „Krisen“ der antibiotischen Therapie sind in Tabelle 1 aufgelistet:

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